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癲癇診療體系更新

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相關介紹

過去十年,癲癇已經取得了許多概念上的重要進步,并在診療方面收獲了不少前途無量的結果。隨著對癲癇病因識別水平的逐漸進步,對患者進行相應治療成功可能性很高。

癲癇以反復發作為特征,為大腦的活動過度或同步神經元活動的暫時性癥狀或體征。雖然癲癇轉化發現的步伐還與腫瘤和傳染病領域的一些巨大成就無法比肩,但過去十年已經取得了許多重要的進展。這些進展修正了我們對癲癇病理生理機制中一些核心概念的認知。癲癇的基因診斷也越來越多,并為患者提供了個性化治療的機會。此外,按需神經刺激設備也已可用,其他有希望的新治療策略也正在出現。

癲癇精密醫學的曙光

癲癇概念方面的進展涵蓋了癲癇字面定義和癲癇相關癥狀,以及與癲癇發作有關的神經元功能障礙的基本特征。在當時概念帶來的問題(即癲癇診斷需患者至少出現兩次無端發作)的推動下,國際抗癲癇聯盟工作組最近建議,存在其他可能引起復發的因素,如癲癇家族史或EEG顯示異常時,患者出現一次發作即可診斷癲癇[1]。此次癲癇診斷標準的修訂將對制定診斷和治療決策及臨床研究,包括流行病學研究產生重大影響。

癲癇最近另一個深度變革與癲癇的行為和病理生理異常有關[2]。到目前為止,癲癇的主流概念一直認為它是一種腦部疾病,以反復發作為特征。然而,這種觀點沒有認識到,許多患者存在包括認知問題(例如記憶喪失、認知減慢和孤獨癥)和精神疾病(如抑郁癥、焦慮癥和某些人格障礙)在內的眾多合并癥。因此,許多類型的癲癇似乎是復雜的神經元網絡異常,發作時間和觸發因素各有不同,癲癇發作只是各種行為障礙中的一種。

近年來,我們對癲癇發作基本電生理特性的認識也發生了變化。直到最近,典型的觀點是,癲癇起源于一小部分神經元的過度興奮和超同步放電,以及逐步傳播,這取決于周圍抑制的維持程度。然而,最近使用單一微電極的研究表明,癲癇發作起始于小神經元簇的不同步“微發作”,然后合并構成了大規模的超同步放電[3]。這些發現對我們理解隨機過程(皮質區域從發作間到發作的過度)具有重要意義,因此,我們將能預測癲癇發作的發生。

在過去的5~6年中,我們在理解癲癇遺傳基礎方面有了一些明顯的突破。這些進展遵循2001年和2009年“黑暗年代”的一些事情,當時在罕見的癲癇綜合征家族中發現了一些癲癇相關基因,這些基因遵循孟德爾遺傳模式,但100多項全基因組關聯研究均產生了陰性或不可重復結果。最重要的發現基于幾個研究小組的全球協作,他們認識到從頭突變可解釋相當比例的癲癇性腦病——以及常與嚴重的發育遲緩有關[4]。這些發現導致了對患有這些綜合征患者使用臨床基因檢測進行常規評估,作為結果,這使得明確診斷的能力有了明顯的改善,并為患者提供了準確的遺傳咨詢。

對于常見癲癇——全身性癲癇和非病灶性局灶性癲癇(二者均被認為具有較強的遺傳性),盡管我們已經進行了大量深入的研究,并且腦成像的重大改進降低了既往診斷為“非病灶”性癲癇患者的數量,不過在大多數情況下我們并不了解其明確病因。然而,研究在兩個方面揭示了本組患者的遺傳結構。首先,拷貝數變異已被確定為各種罕見癲癇綜合征的基礎,顯示出至少占常見癲癇的幾個百分點[5]。其次,該患者人群最近的一項大型薈萃分析全基因組關聯研究發現,只有三個位點達到全基因組顯著性,這提供了進一步的證據,即常見癲癇可能受到大量常見的影響較小的變異,或多個罕見變異的綜合影響[6]。為了充分評估這兩種可能,還需對數以萬計的患者進行新一代測序基因組分析。

另一個主要的診斷進展是,副腫瘤綜合征可能是既往體健癲癇患者爆發性和惡性癲癇發作的基礎[7]。有趣的是,某些病例中還產生了針對遺傳性癲癇靶點的抗體。因此,對具有上述表現的患者進行評估越來越依賴對直接針對CNS自身抗原的自身抗體,如鉀通道或谷氨酸受體的檢測,以及潛在腫瘤的篩查。

癲癇的治療手段仍在發展

盡管自1970年以來有許多新型抗癲癇藥物(AED)面世,但很少有證據表明治療效果發生了變化。盡管一些新型藥物在易用性和不良反應方面提供了更好的選擇,但大約30%的患者對抗癲癇藥物無效。然而,在過去的十年中,我們看到女性癲癇的治療有了一定的改善,一些重要的研究已經證實特異性AEDs對妊娠預后、母乳安全性及骨質疏松癥的發展具有一定作用。

在過去十年中,我們還看到了癲癇治療的新型傳統醫療和手術方法替代療法。使用了動物模型的新實驗顯示,結合腦電圖檢測的封閉環系統以及神經活動的光遺傳學控制可迅速中止癲癇發作,植入抑制神經細胞前體可逆轉癲癇,甚至對成年動物也有作用[8,9]。關鍵臨床試驗最近通過了新神經刺激裝置的審批,包括通過顱內電極檢測早期發作活動,之后局部刺激終止發作的一個閉環系統。

最后,前面描述的基因診斷現已開始為治療決策提供指導。雖然研究結果僅處于初級階段,但現在已有了基于體外藥理學的反應實驗,對特殊藥物有效的明確致病突變患者的例子。個性化治療發展以及認識到癲癇的某些基本機制可以映射到不同的細胞通路(如mTOR和突觸機械相關途徑),使得我們見到了在癲癇精密藥物應用中的曙光。

關于癲癇

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”,是大腦神經元突發性異常放電,導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據中國最新流行病學資料顯示,國內癲癇的總體患病率為7.0‰,年發病率為28.8/ 10 萬,1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者,其中500~600萬是活動性癲癇患者,同時每年新增加癲癇患者約40萬,在中國癲癇已經成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。

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